міжнародна та хімічна назви: циклофосфамід,N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксидумоногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: білі круглі, двоопуклі таблетки, вкритіцукровою оболонкою;

склад: 1 драже містить циклофосфаміду 50 мг;допоміжні речовини: гліцерин (85 %), желатин, магніюстеарат, тальк, кальцію гідрофосфату дигідрат, лактози моногідрат, крохмалькукурудзяний, монтангліколевий віск, полісорбат 20, натріюкарбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, кремнію діоксид високодисперсний,макрогол 35 000, кальцію карбонат, титану діоксид, сахароза.

Форма випуску. Драже.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.Циклофосфамід. Код АТС L01A А01.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групиоксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активуваннявідбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюєтьсяна 4-гідроксициклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомеромальдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії міжйого алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування приводить до розриву тазчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному цикліперенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною дляфази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.Не можна виключати взаємну протидію, особливо ізцитостатиками подібної структури, як, наприклад, з іфосфамідом, а також зіншими алкілантами.Фармакокінетика. Циклофосфамід майже повністювсмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Після разової внутрішньовенноїін’єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниженням вконцентрації плазми циклофосфаміду і його метаболітів, але рівні, щовиявляються у плазмі, можуть бути наявними аж до 72 годин.Циклофосфамід in vitro є неактивним і активується invivo.Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки кровістановить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.Виведення циклофосфаміду та його метаболітіввідбувається переважно нирками.Рівні у крови після внутрішньовенного і пероральногозастосування є біоеквівалентними.

Показання для застосування. Ендоксан® застосовується длямоно- або поліхіміотерапії при лікуванні-

лейкозів: гострих або хронічних лімфо- імієлоїдних лейкозів;-

злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна (лімфогранулематоз),неходжкінських лімфом, плазмоцитоми;-

великих злоякісних пухлин з наявністю метастазівабо без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози,сечового міхура, передміхурової залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми,саркоми Юнга, ретинобластоми, ангіосаркоми, лімфосаркоми, хвороби Вільмса,саркоми м’яких тканин, остеосаркоми;-

прогресуючих “аутоімунних захворювань”, такихяк ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак,склеродермія, системний васкуліт (наприклад, з нефротичним синдромом), певнітипи гломерулонефриту (наприклад, з нефротичним синдромом), тяжка міастенія,автоімунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів;- грибоподібного мікозу, гранулематозу Вегенера;- для пригнічення імунітету при трансплантації органів(нирки).

Спосіб застосування та дози.Лікування циклофосфамідом звичайно починають ізвнутрішньовенного вливання, для чого застосовують Ендоксан® 200 мг,500 мг або 1 г, порошок для приготування розчину для ін’єкцій. У разінеможливості внутрішньовенного введення, а також при довготривалій терапіїможна застосовувати Ендоксан® драже.Ендоксан® драже слід приймати ранком, нерозжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини, під час або відразу жпісля прийому. Важливо, щоб пацієнт регулярно звільняв свій сечовий міхур.Дозування повинно підбиратись для кожного пацієнтаіндивідуально.Якщо не призначено інакше, для безперервноїмонотерапії циклофосфамідом рекоменду-ється 1-4 драже (50–200 мг) на добу; за необхідностіможе бути призначена ще більша кількість драже.При спільному призначенні інших цитостатиківаналогічної токсичності може стати необхідним зниження дози або подовження паузу лікуванні препаратом.Рекомендаціїщодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

Кількість лейкоцитів (мкл)

Кількість тромбоцитів (мкл)

Дозування > 4000 > 100 000 100% від запланованої дози 4000 – 2500 100 000 – 50 000 50% від запланованої дози < 2500 < 50 000 Підбір дози до нормалізації показників або прийняття окремого рішення Рекомендаціїщодо підбору дози для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністюТяжка печінкова або ниркова недостатність вимагає зниженнядози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті у сироватцібілірубіну від 3,1 до 5 мг/100 мл і на 50 % – при швидкості гломерулярноїфільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводити з організму задопомогою діалізу.Тривалість терапії та інтервали між курсами залежатьвід показань, застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загальногостану здоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення кількостіформених елементів крові.Слід приділяти увагу вживанню достатньої кількостірідини, а також призначенню уропротектора уромітексан.

Побічна дія. Пацієнти, які проходять лікування Ендоксаном®,залежно від дози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків єоборотними.Кров і кістковий мозокЗалежно від дози можуть мати місце різні ступеніпригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія.Взагалі слід враховувати виникнення лейкоцитопенії з пропасницею або без неї іризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцитопеніїз підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитівзвичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутись лише післядекількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозкуслід враховувати щодо пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо-і/або радіотерапії, а також пацієнтів з нирковою недостатністю.Спільне лікування з іншими речовинами, якіпригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватисявідповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратівза кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчимрівнем цитостатичних речовин.Шлунково-кишковийтрактТакі побічні дії, як нудота і блювання, є залежнимивід дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються близько у 50 % пацієнтів.Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматитудо утворення виразок мають місце з меншою частотою. В окремих випадкахповідомлялось про геморагічні коліти.Нирки і еферентний сечовий трактПісля виділення в сечу метаболіти циклофосфамідуспричиняють зміни в еферентному сечовому тракті, зокрема у сечовому міхурі.Геморагічний цистит, мікрогематурія і макрогематурія є найбільш поширенимиускладненнями, що залежать від дози, при лікуванні Ендоксаном® івимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильно, алеможе статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялось прогеморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набрякистінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запаленняз фіброзом, а також можливість виникнення склерозу сечового міхура. Дисфункціянирок (особливо у випадках порушення функції нирок в анамнезі) є рідкоюпобічною дією при застосуванні високих доз.Примітка.Лікування уромітексаном або вживання великої кількості рідини можуть знизитичастоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.Статевий трактЗавдяки своїй алкілуючий дії циклофосфамід, яквважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу іпризводити до азооспермії або стійкій олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушенняовуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнівжіночих статевих гормонів.ПечінкаЗрідка повідомлялося про порушення функції печінки,які виявлялися через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів(сироваткова глутамощавлево-оцтова трансаміназа, сироватковаглутамопіровиноградна трансаміназа, гамма-глутаміл- транспептидаза, лужнафосфатаза, білірубін).Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігавсяприблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду впоєднанні з бусулфаном або опромінюванням усього тіла при алогеннійтрансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення лише зрідкаспостерігалось у хворих на апластичну анемію, які отримували тільки високі дозициклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через 1–3 тижні післятрансплантації і виявляється через різке збільшення маси, гепатомегалію, асциті гіпербілірубінемію. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.Відомими факторами ризику, що призводять дорозвинення в пацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявнепорушення печінкової функції, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанніз хіміотерапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан єелементом кондиціонуючої терапії.Серцево-судиннасистема та органи диханняВ окремих випадках можуть розвинутись пневмоніт таінтерстиціальна пневмонія, що переходить у хронічний інтерстиціальнийпневмофіброз.Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, щоспричинена цитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ інедостатність лівого шлуночка (наприклад, інфаркт міокарда), особливо післязастосування високих доз циклофосфаміду (120 – 240 мг/кг маси тіла). Крім того,існують відомості стосовно посиленої кардіотоксичності циклофосфаміду післяпопередньої радіотерапії ділянки серця і супутнього лікування антрациклінамиабо пентостатином. У даному контексті слід пам’ятати про необхідністьрегулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам ізсерцевими захворюваннями в анамнезі.Вторинні пухлиниЯк і взагалі при цитотоксичному лікуванні,застосування Ендоксану®супроводжується ризиком появи вториннихпухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку ракусечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можутьпрогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозураку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного призначенняуромітексану.Іншіпобічні діїАлопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило,оборотна. Також повідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтівпальців рук і підошов.Крім того, спостерігались такі побічні дії:СНАДГ (синдром неадекватної секреціїантидіуретичного гормону, синдром Шварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкоювиділення води;запалення шкіри і слизової оболонки;реакції підвищеної чутливості, що супроводжуютьсяпропасницею, а в окремих випадках прогресують до шоку;тимчасове погіршення чіткості зору та епізодичнезапаморочення;в окремих випадках – гострий панкреатит;у дуже рідких випадках (< 0,01 %) повідомлялосьпро тяжкі реакції, наприклад про синдром Стивенса-Джонсона і токсичнийепідермальний некроз.Примітка.Основне захворювання може також спричиняти певніускладнення, такі як тромбоемболія, дисеміноване внутрішньосудинне згортаннякрові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень можезростати при хіміотерапії, що включає Ендоксан®.Необхідно приділяти увагу своєчасному призначеннюпротиблювотних засобів і ретельному догляду за порожниною рота.

Протипоказання. Ендоксан® драже протипоказаний:при відомій підвищеній чутливості до циклофосфамідуабо до інших компонентів препарату;вираженій анемії;тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливоу пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами і/аборадіотерапією; рівень лейкоцитів менше 3,5 × 109/л,тромбоцитів – 120 . 109/л);запаленні сечового міхура (цистит);затримці сечовипускання;активних інфекціях;кахексії;вагітності, годуванні груддю.

Передозування.Симптоми: нудота, блювання, пригнічення кістковогомозку, пропасниця, дилатаційна кардіоміопатія, поліорганна недостатність,геморагічний цистит та інші кровотечі.Оскільки специфічний антидот щодо циклофосфаміду невідомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні.Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому припередозуванні суїцидального або випадкового характеру, а також при інтоксикаціїпоказаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений зконцентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальнийнирковий кліренс становить близько 5-11 мл/хв). Інша робоча група повідомлялапро величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфамідубуло знайдено у діалізаті. При передозуванні, поміж інших реакцій, слідприпускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію.Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеняпередозування. Необхідні часті перевірки показників крови і контроль станупацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактикиінфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. Прирозвиненні тромбоцитопенії слід забезпечити, за потребою, поповненнятромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходівщодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).

Особливості застосування.Перед початком лікування слід усунути або вилікуватиможливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, сануватиможливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.Ендоксан®, як і інші цитостатики, слідзастосовувати обережно при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей похилоговіку, а також таких, хто перед цим отримував радіотерапію.Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприкладхворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або ниркову недостатність, такожпотребують особливого догляду.Якщо при лікуванні Ендоксаном®спостерігається поява циститу з мікро- або макро-гематурією, терапію Ендоксаном®слід припинити до нормалізації стану.У процесі лікування необхідно систематичноконтролювати кількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7днів, якщо їх кількість знижується до < 3000 у мм3, то раз на двадні. За певних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При триваломулікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появіознак пригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролюватикількість лейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишокна вміст еритроцитів.Поводження з препаратом повинно відповідати правиламтехніки безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.Застосування під час вагітності і в період годуваннягруддюЛікування Ендоксаном® може спричинювати учоловіків і жінок генетичні аномалії.При життєво важливих показаннях у перші три місяцівагітності абсолютно необхідна медична консультація відносно аборту.Після перших трьох місяців вагітності, якщолікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду,хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий,але ймовірний ризик тератогенних ефектів.Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо жце відбулося, необхідні генетичні консультації.Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко,не дозволяється годування груддю під час лікування.Чоловіки, які проходять лікування Ендоксаном®,повинні бути повідомлені про необхідність збереження сперми до початкулікування.Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок післязакінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання ібажання народити дитину.Вплив на здатність керувати автотранспортом ікористуватися механізмамиВнаслідок можливості таких побічних дій призастосуванні Ендоксану®, як, наприклад, нудота і блювання, що можутьпризвести до циркуляторної недостатності, лікар повинен індивідуальновирішувати, чи можна дозволити пацієнту брати участь у дорожньому русі абокористуватися механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру вкрові під впливом сульфонілуреази, так само, як дія пригнічення функціїкісткового мозку при паралельному застосуванні алопуринолу абогідрохлортіазиду.Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом,фенітоїном, бензодіазепінами або хлоргідратом може спричинити мікросомальнуіндукцію печінкових ферментів.Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію,слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція зактивованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.Якщо одночасно застосовуються деполяризуючі речовини,що розслаблюють м’язи (наприклад, галогеніди сукцинілхолінів), то результатомможе стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази.Одночасне застосування хлорамфеніколу призводить до збільшенняперіоду напіввиведення циклофосфаміду і до затримки метаболізації.Лікування антрациклінами і пентостатином можеінтенсифікувати потенційну кардіотоксичність циклофосфаміду. Інтенсифікаціякардіотоксичного ефекту може статися також після попередньої радіотерапіїділянки серця.Паралельне призначення індометацину слід робити звеликою обережністю, оскільки в одному випадку спостерігалася гостра воднаінтоксикація.Взагалі, пацієнти, які лікуються циклофосфамідом,повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.Оскільки у грейпфруті міститься сполука, що можепослаблювати дію циклофосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам неможна їсти грейпфрути та вживати сік грейпфрутів.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище+25°С, в недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.Не застосовувати препарат після закінчення термінупридатності, зазначеного на упаковці. а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z