основні фізико-хімічні властивості: капсули – тверді желатинові капсули, що складаютьсяз червоної непрозорої кришечки та непрозорої основи кольору слонової кістки;вміст капсул – жовті пелети та круглі, білі, двоопуклі, покриті таблетки зпласкими краями;
склад: 1 капсула з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг ікислоти ацетилсаліцилової 25 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна,крохмаль кукурудзяний, кремній колоїдний, алюмінію стеарат, цукроза, акація,титану діоксид, тальк, кислота винна (сферична), кислота винна(порошкоподібна), полівідон, євдрагіт S 100, гіпромелози фталат НР55,гіпромелоза, триацетин, диметоцин 350, кислота стеаринова, желатин.
Форма випуску. Капсули з модифікованим вивільненням.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему крові та гемопоез.Код АТС В01А С07.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект комбінаціїацетилсаліцилової кислоти та дипіридамолу базується на дії різних біохімічних механізмів.Ацетилсаліцилова кислота інактивує ензим циклогенази в тромбоцитах, тимсамим попереджуючи утворення тромбоксану А2, який є сильним індукторомтромбоцитної агрегації та звуження судин.Дипіридамол блокує поглинання аденозину еритроцитами, тромбоцитами,ендотеліальними клітинами; пригнічення сягає максимум до 80%, залежить від дозиу терапевтичних концентраціях (0,5–2 мкг/мл). Відповідно, спостерігаєтьсялокальне підвищення концентрації аденозину, який впливає на рецептортромбоцитів А2, стимулюючи утворення аденілатциклази і тим самимпідвищуючи рівень цАМФ. Відбувається гальмування агрегації тромбоцитів у відповідь на різніподразники, такі як ФАТ (фактор активації тромбоцитів), колаген, АДФ.Послаблення агрегації тромбоцитів зменшує споживання тромбоцитів та приводитьдо нормалізації їх рівня. Крім того, аденозин має вазодилатаційну дію, і це єодним із механізмів, завдяки яким дипіридамол спричиняє розширення судин. Дипіридамол інгібує утворення фосфодіестерази (ФДЕ) у різних тканинах.Хоча гальмування цАМФ-ФДЕ є слабким, терапевтичні концентрації інгібуютьцГМФ-ФДЕ, тим самим покращуючи рівень цГМФ, що продукується ЕДРФ (факторомрелаксації, який виробляється ендотелієм та ідентифікується як NO).Дипіридамол також стимулює біосинтез і вивільнення ендотеліємпростацикліну.Дипіридамол зменшує тромбоцитогенез субендотеліальними структурамизавдяки підвищенню концентрації захисного медіатора 13-ГОДД(гідроксіоктадекадеїнової кислоти). Ацетилсаліцилова кислота інгібує лише агрегацію тромбоцитів, дипіридамолдодатково інгібує активацію і адгезію тромбоцитів, що сприяє додатковому ефектукомбінації цих двох лікарських засобів.Фармакокінетика. Немає будь-якої помітної фармакокінетичної взаємодіїміж тривалим виділенням пелет дипіридамолу і ацетилсаліцилової кислоти. Томуфармакокінетика Агреноксу є відображенням фармакокінетики його компонентів. ДипіридамолСпостерігається лінійна залежність для всіх терапевтичних доздипіридамолу.Для довготривалого лікування дипіридамолом розроблені капсули з модифікованимвивільненням активної речовини - у вигляді пелет. Проблему Ph-залежноїрозчинності дипіридамолу, яка перешкоджає розчиненню у нижніх відділахшлунково-кишкового тракту (тобто там, де препарат пролонгованої дії повиненпродовжувати активно виділяти діючу речовину), було подолано шляхом поєднанняйого з винною кислотою. Ретардація була досягнута завдяки дифузній мембрані,яка наноситься на пелети у вигляді аерозольного покриття.Різні кінетичні дослідження на пацієнтах зі стабільним станом показали,що всі фармакокінетичні параметри, що належним чином характеризуютьфармакокінетичні властивості препарату з модифікованим вивільненням при прийомідва рази на добу однакові або дещо кращі порівняно з таблетками дипіридамолупри прийомі три-чотири рази на добу. Біодоступність дещо вища, піковіконцентрації аналогічні, найнижчі концентрації западини значно вищі, а піковафлуктуація в них знижена. АбсорбціяАбсолютна біодоступність становить близько 70%. При першому проходженнівивільняється приблизно одна третина призначеної дози, наступне призначеннякапсул Агреноксу з модифікованим вивільненням активної речовини припускає майжеповне вивільнення дипіридамолу.Пікові концентрації дипіридамолу у плазмі після прийому добової дози400 мг Агреноксу (при прийомі 200 мг двічі на добу) досягаються через 2-3 год.після прийому. Середня пікова концентрація у стабільному стані становить 1,98мкг/мл (у діапазоні 1,01–3,99 мкг/мл) і концентрація западини становить 0,53мкг/мл (у діапазоні 0,18–1,01 мкг/мл).Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу у вигляді капсулАгреноксу з модифікованим вивільненням активної речовини.РозподілЗавдяки високій ліпофільності, log P 3,92 (n-октанол/0,1 n, NaOH)дипіридамол розподіляється у багатьох органах.Дипіридамол головним чином потрапляє до печінки, потім розподіляється втканинах легенів, нирок, селезінки і серця. Допустимий обсяг розподілу у центральному відділі (Vc) становитьприблизно 5 літрів (приблизно об’єм плазми). Допустимий обсяг розподілу устабільному стані становить 100 літрів, відображаючи розподіл у різних відділахорганізму.Препарат не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр у значнихкількостях. Трансплацентарне проникнення дипіридамолу дуже низьке. Препарат уневеликій кількості потрапляє в грудне молоко.Дипіридамол зв’язується з білками приблизно на 97-99%, перш за все вінзв’язується з альфа-1-кислим глікопротеїном і альбуміном. МетаболізмМетаболізм дипіридамолу відбувається насамперед у печінці. Дипіридамолметаболізується насамперед шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою і утворюєздебільшого моноглюкоронід та лише невелику кількість диглюкороніду. У плазміпредставлено приблизно 80% у вигляді складної сполуки і 20% від загальноїкількості у вигляді моноглюкороніду. Фармакодинамічна активність глюкуронідівдипіридамолу є значно нижчою, ніж активність дипіридамолу. Виведення Період напіввиведення при пероральному введенні переважно становить 40хв., так само як і при внутрішньовенному введенні.Ниркова екскреція складної сполуки – дуже незначна (<0,5%).Екскреція з сечею глюкуронідових метаболітів низька - 5% (метаболітиздебільшого виводяться з жовчю і калом, з імовірністю ентерогепаторециркуляції.Повний кліренс становить приблизно 250 мл/хв., а середня тривалість знаходження– приблизно 11 год. (що складається з внутрішнього MRT (середнього часувідновлення), що дорівнює приблизно 6,4 год. і середнього часу абсорбції –приблизно 4,6 год.).Як і при внутрішньовенному введенні, тривале остаточне напіввиведеннястановить приблизно 13 год. Ця фаза тривалого остаточного напіввиведення євідносно незначною з огляду на те, що вона представляє собою малу часткузагальної AUC, що підтверджується тим фактом, що стабільний стан досягається задва дні при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовинидвічі на добу. При повторному призначенні препарату не спостерігається його істотногонакопичення в організмі.Кінетика у осіб літнього вікуКонцентрація дипіридамолу у плазмі(визначена як AUC) у літніх людей (>65 років) була приблизно на 50% вищоюпри лікуванні таблетками та приблизно на 30% вищою при прийомі капсул ізмодифікованим вивільненням активної речовини Агренокс, ніж у молодих людей(<55 років). Ця відмінність спричинена переважно зниженим рівнем кліренса;при цьому рівні абсорбції були подібними. Кінетика у осіб з порушеннями функції нирокОскільки виведення з організмупрепарату нирками є дуже незначним (5%), не очікується ніяких змін уфармакокінетиці при нирковій недостатності. Кінетика у осіб з порушеннями функції печінкиУ пацієнтів з печінковою недостатністю змінконцентрації дипіридамолу в плазмі виявлено не було. Проте було виявленозростання рівня глюкуронідів з фармакодинамічно низькою активністю.Рекомендується дозувати дипіридамол без обмежень доти, доки немає клінічнихознак печінкової недостатності.Ацетилсаліцилова кислотаАбсорбціяАцетилсаліцилова кислота швидко і повністюабсорбується. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 30 хв.після прийому денної дози ацетилсаліцилової кислоти у кількості 50 мг отриманоїз Агренокс (при призначенні двічі на день по 25 мг), а найвища стабільнаконцентрація в плазмі становила 319 нг/мл (у діапазоні від 175 до 463).Максимальна концентрація саліцилової кислоти в плазмі досягається через 60 – 90хв.30 – 40% дози ацетилсаліцилової кислоти метаболізується при першомупроході через нирки та печінку, розщеплюючись переважно до саліцилової кислоти.Їжа не впливає істотно на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти, щоміститься в Агреноксі.РозподілАцетилсаліцилова кислота погано зв’язуєтьсяз білками плазми і припустимий обсяг розподілу низький (10 л). Його метаболіт,саліцилова кислота, активно зв’язується з білками плазми, але рівеньзв’язування залежить від концентрації (не є лінійним). При низькихконцентраціях (<100 мкг/мл) приблизно 90% саліцилової кислоти зв’язується зальбуміном. Саліцилова кислота легко поширюється в тканинах і фізіологічнихрідинах організму, потрапляє до ЦНС, у материнське молоко і тканини плоду.МетаболізмАцетилсаліцилова кислота швидкометаболізується за допомогою неспецифічних естераз у печінці та меншою мірою ушлунку, перетворюючись на саліцилову кислоту і далі на гідроксигіпуриновукислоту після реагування з гліцином.ВиведенняПеріод напіввиведення ацетилсаліциловоїкислоти становить 15-20 хв.; основний метаболіт - саліцилова кислота - маєпівперіод виведення 2-3 год., але він може тривати і до 5 - 18 год. при прийоміу високих дозах (>3 г) внаслідок насичення ензимів. Близько 90% ацетилсаліцилової кислотививодиться у вигляді метаболітів нирками. Кінетика у осіб з порушеннямифункції нирокНиркова дисфункція: необхідно уникати призначення ацетилсаліциловоїкислоти хворим із тяжкою нирковою недостатністю (при швидкості клубочковоїфільтрації нижче 10 мл/хв.).Були повідомлення про 2-3 разове подовженняперіоду її напіввиведення у хворих з порушеннями функції нирок. Кінетика у осіб з порушеннями функції печінкиПечінкова дисфункція: слід уникати призначення ацетилсаліциловоїкислоти хворим із тяжкою печінковою недостатністю.
Показання для застосування. Агренокс показаний для зменшення ризику виникненняінсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемічну атаку або ішемічнийінсульт.
Спосіб застосування та дози. Препарат рекомендується приймати двічі надень по 1 капсулі, одну вранці та одну ввечері, незалежно від прийому їжі.Капсули слід приймати не розжовуючи і запивати склянкою води.Тривалість курсулікування залежить від характеру захворювання та ефективності терапії, щопроводиться.
Побічна дія. Як при прийомі дипіридамолу, так і ацетилсаліциловоїкислоти повідомлялось про підвищену чутливість до препарату, включаючивисипання на шкірі, кропивницю, тяжкий бронхоспазм та ангіоневротичний набряк.Дуже рідко відбувається зменшення кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія) післяпризначення ацетилсаліцилової кислоти. Також мали місце окремі випадкиподібного впливу при лікуванні у поєднанні з дипіридамолом. Під час лікування дипіридамолом спостерігалися блювання, діарея та такісимптоми як запаморочення, нудота, головний біль та біль у м’язах. Ці симптомизазвичай зникали через декілька днів після прийому препарату.Внаслідок своєї здатності до розширення судин дипіридамол можевикликати ґіпотензію, приливи і тахікардію. Спостерігалося погіршення симптомівішемічної хвороби серця.Підтверджена здатність дипіридамолу до включення у жовчні камені (див.“Особливості застосування”).Використання ацетилсаліцилової кислоти призводить до подовження тривалостічасу кровотечі, та дуже рідко при призначенні дипіридамолу спостерігалосяпосилення кровотечі під час або після хірургічного втручання. Ацетилсаліцилова кислота може викликати дискомфорт у надчеревнійділянці, нудоту і блювання, виразку шлунка або дванадцятипалої кишки таерозивні гастрити, що можуть спричинити серйозні шлунково-кишкові кровотечі. Тривалий прийом ацетилсаліцилової кислоти може спричинити прихованушлунково-кишкову кровотечу, яка може викликати залізодефіцитну анемію.
Протипоказання.підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату абосаліцилатів.пацієнти з активною виразкою шлунка або дуоденальною виразкою, або зпорушеннями зсідання крові.вагітність і період лактації.дитячий вік.
Передозування.СимптомиУ результаті існуючого співвідношення доз між дипіридамолом таацетилсаліциловою кислотою при передозуванні спостерігаються ознаки надмірноговживання дипіридамолу.Внаслідок невеликої кількості спостережень, кількість повідомлень провипадки передозування дипіридамолу обмежена. Можуть з’являтися такі симптоми якжар, припливи, надмірна пітливість, неспокій, відчуття слабкості, запамороченнята скарги на стенокардію. Також можуть спостерігатися зниження артеріальноготиску і тахікардія.Ознаками та симптомами помірно гострого передозування ацетилсаліциловоїкислоти є часте дихання, шум у вухах, нудота, блювання, погіршення зору таслуху, запаморочення, затьмарення свідомості.Запаморочення та шум у вухах – це симптоми передозування, які переважнотрапляються у літніх людей.ТерапіяРекомендовано проводити симптоматичне лікування. Слід розглянутинеобхідність проведення процедури промивання шлунка. Призначення похіднихксантину (наприклад, амінофіліну) може зняти гемодинамічний ефект відпередозування дипіридамолу. Внаслідок значного розподілу дипіридамолу утканинах та переважного виведення через печінку активні процедури йоговиведення не є дієвими.
Особливості застосування.Вагітність і лактація. Немає достатньої інформації про безпечність використаннядипіридамолу та ацетилсаліцилової кислоти у малих дозах під час вагітності. Дипіридамол і саліцилати проникають у грудне молоко. Крім інших властивостей, дипіридамол діє як судинорозширювальний засіб.Препарат слід використовувати з обережністю особам, що страждають на тяжкіформи хвороби коронарних артерій, включаючи нестабільну стенокардію, та особам,які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, з порушенням відтоку з лівогошлуночка, чи тим, хто страждає на нестабільну гемодинаміку (наприклад,декомпенсовану серцеву недостатність). Клінічний досвід вказує на те, що пацієнтам, які приймають дипіридамолперорально, при потребі проведення фармакологічного стрес-тесту навнутрішньовенне введення дипіридамолу необхідно припинити прийом ліків, що містятьдипірамідол, за 24 години до проведення стрес-тесту. Невиконання цієї вимогиможе призвести до зменшення чутливості тесту.Пацієнтам зі злоякісною міастенією після зміни дозування дипіридамолу,можливо, доведеться відрегулювати курс терапії (див.“Взаємодія з іншимилікарськими засобами”).Були повідомлення про невелику кількість випадків, при якихнекон’югований дипіридамол визначали в жовчних каменях у різній кількості (до70% від сухої ваги). Усі пацієнти були літнього віку, мали ознаки висхідних холангітівта приймали дипіридамол впродовж декількох років. Немає жодних доказів того, щодипіридамол був ініціюючим чинником в утворенні каменів у жовчному міхурі утаких пацієнтів. Можливим механізмом, відповідальним за наявність дипіридамолуу жовчних каменях, є бактеріальна деглюкуронідація кон’югованого дипіридамолу ужовчі.При використанні дипіридамолу у поєднанні ацетилсаліциловою кислотоюабо з варфарином, слід зважати на застереження і враховувати попередження прочутливість до цих засобів. Ацетилсаліцилова кислота може посилювати впливантикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину) та підвищувати ризиквиникнення побічних кишково-шлункових ефектів при одночасному призначенні зНПЗП (нестероїдними протизапальними препаратами) або кортикостероїдами.Комбінація дипіридамолу з ацетилсаліциловою кислотою не приводить до збільшеннякількості кровотеч. Внаслідок наявності ацетилсаліцилової кислоти у препараті Агренокс,його слід обережно застосовувати хворим на астму, алергічний риніт, носовіполіпи, пацієнтам з хронічними чи повторюючими скаргами на порушення функціїшлунка чи дванадцятипалої кишки, з порушеннями функції нирок або печінки, атакож при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.Крім того, препарат з обережністю призначається хворим з підвищеноючутливістю до нестероїдних протизапальних засобів. Вплив дози ацетилсаліцилової кислоти в Агреноксі у вториннійпрофілактиці інфаркту міокарда не вивчався.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Під впливом дипіридамолу зростає рівеньаденозину в плазмі крові та підвищується його вплив на серцево-судинну систему.При цьому слід розглянути можливість регулювання дозування аденозину.При одночасному призначенні дипіридамолу і варфарину частота кровотечне перевищує частоту чи тяжкість кровотечі порівняно з ізольованим призначеннямварфарину.Дипіридамол може посилювати гіпотензивну дію лікарських засобів, якізменшують артеріальний тиск, він також може протидіяти інгібіторамантихолінестерази і тим самим потенційно погіршувати стан хворих на злоякіснуміастенію. Дія гіпоглікемічних засобів і токсичність метатрексату можутьпосилюватися при одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти. Ацетилсаліцилова кислота може послаблювати натрійуретичну діюспіронолактону та інгібувати вплив урикозуричних агентів (наприклад,пробенециду, сульфінпіразону).Одночасне призначення ібупрофену, але не інших НПЗП або парацетамолу упацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань може зменшитипозитивний вплив аспірину.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі (не вище 25°С)у місці, недоступному для дітей. Термін придатності - 3 роки.
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
(0412) 46 01 50