міжнародна та хімічна назви: циклофосфамід,N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксиду моногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;

склад: 1 флакон Ендоксану® містить у виглядіпорошку для приготування розчину для ін’єкцій:

Ендоксан

200 мг

500 мг

1 г Циклофосфаміду моногідрату, що відповідає циклофосфаміду безводному 213,8 мг 200 мг 534,5 мг 500 мг 1069,0 мг 1000 мг

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.Алкілувальнісполуки. Циклофосфамід. Код АТС L01A А01.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групиоксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активуваннявідбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюєтьсяна 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомером –альдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії міжйого алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування приводить до розриву тазчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному цикліперенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною дляфази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.Не можна виключати взаємну протидію, особливо ізцитостатиками подібної структури, як, наприклад, з іфосфамідом, а також зіншими алкілантами.Фармакокінетика.Циклофосфамід майже повністювсмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Після разової внутрішньовенноїін’єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентраціїциклофосфаміду і його метаболітів в плазмі, але рівні, що виявляються у плазмі,можуть бути наявними аж до 72 годин.Циклофосфамід in vitro є неактивним і активується invivo.Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становитьу середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.Виведення циклофосфаміду та його метаболітіввідбувається переважно нирками.Рівні у крови після внутрішньовенного і оральногодозування є біоеквівалентними.

Показання для застосування. Ендоксан® застосовується длямоно- або поліхіміотерапії при лікуванні-

лейкозів: гострих або хронічних лімфо- імієлоїдних лейкозів;-

злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна(лімфогрануломатоз), неходжкінских лімфом, плазмоцитоми;-

великих злоякісних пухлин з наявністю метастазівабо без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози,дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юїнга;-

прогресуючих “автоімунних захворювань”, такихяк ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак,склеродермія, системний васкуліт (наприклад, з нефротичним синдромом), певнітипи гломерулонефриту (наприклад, з нефротичним синдромом), тяжка міастенія,автоімунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів.Ендоксан® застосовується також як засібпригнічення імунітету при трансплантації органів.

Спосіб застосування та дози. Внутрішньовенна інфузія.Ендоксан® може призначати тількидосвідчений онколог. Дозування повинно підбиратись для кожного пацієнтаіндивідуально.Якщо не призначено інакше, рекомендуються такідозування:для безперервного лікування дорослих і дітей – від 3до 6 мг/кг маси тіла, щоденно (еквівалентне від 120 до 240 мг/м2площі поверхні тіла);для переривчастого лікування – від 10 до 15 мг/кгмаси тіла (еквівалентне від 400 до 600 мг/м2 площі поверхні тіла), зінтервалами від 2 до 5 днів;для переривчастого лікування з високою дозою,наприклад від 20 до 40 мг/кг маси тіла (еквівалентне від 800 до 1600 мг/м2площі поверхні тіла), або зі ще більшою дозою (наприклад, при кондиціонуванніперед пересаджуванням кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.Приготування розчинуДля приготування розчину для ін’єкцій фізіологічнийрозчин додають до сухої речовини в таких кількостях:

Ендоксан®

200 мг

500 мг

1 г Суха речовина, 213,8 мг 534,5 мг 1069,0 мг що відповідає циклофосфаміду безводному 200 мг 500 мг 1000 мг Фізіологічний розчин 10 мл 25 мл 50 мл Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванніпісля додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю,рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин.Розчин придатний для внутрішньовенного призначення, прицьому найкраще проводити ін’єкцію у вигляді внутрішньовенної інфузії. Прикороткотерміновому внутрішньовенному вливанні розчин Ендоксану®додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину декстрози дозагального об’єму близько 500 мл. Тривалість інфузії – від 30 хвилин до 2годин, залежно від об’єму.Наступні рекомендації відносно дозування можутьвикористовуватись для монотерапії циклофосфамідом. При спільному призначенніінших цитостатиків аналогічної токсичності може стати необхідним зниження дозиабо подовження пауз у лікуванні препаратом.Рекомендаціїщодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку:

Число лейкоцитів (мкл)

Число тромбоцитів (мкл)

Дозування > 4000 > 100 000 100% від запланованої дози 4000 – 2500 100 000 – 50 000 50% від запланованої дози < 2500 < 50 000 Підбір дозі до нормалізації показників або прийняття окремого рішення Рекомендаціїщодо підбору дози для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністюТяжка печінкова або ниркова недостатність вимагаєзниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті усироватці білірубіну від 3,1 до 5 мг/100 мл і на 50 % при швидкостігломерулярній фільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводитиз організму за допомогою діалізу.Тривалість терапії та інтервали між курсами залежатьвід показань, застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загальногостану здоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення числа форменихелементів крові.Слід приділяти увагу достатньому прийому рідини, атакож призначенню уропротектора уромітексан.

Побічна дія. Пацієнти, які проходять лікування Ендоксаном®,залежно від дози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків є оборотними.Кров і кістковий мозокЗалежно від дози можуть мати місце різні ступеніпригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія.Взагалі слід враховувати настання лейкоцитопенії з пропасницею або без неї іризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцитопеніїз підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитівзвичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише післядекількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозкуслід враховувати в пацієнтів, яких перед цім лікували за допомогою хіміо- і/аборадіотерапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.Спільне лікування з іншими речовинами, якіпригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватисявідповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратівза кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчимрівнем цитостатичних речовин.Шлунково-кишковий трактТакі побічні дії, як нудота і блювання, є залежнимивід дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються близько у 50 % пацієнтів. Анорексія,діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту доутворення виразок спостерігаються з меншою частотою. В окремих випадкахповідомлялося про геморагічні коліти.Нирки і еферентний сечовий трактПісля виділення в сечу метаболіти циклофосфамідуспричиняють зміни в еферентному сечовому тракті, зокрема у сечовому міхурі.Геморагічний цистит, мікрогематурія і макрогематурія є найбільш поширенимиускладненнями, що залежать від дозі, при лікуванні Ендоксаном® івимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильно, алеможе статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялося прогеморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набрякистінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запаленняз фіброзом, а також можливість склерозу сечового міхура. Дисфункція нирок(особливо у випадках порушення функції нирок в анамнезі) є рідкою побічною дієюпри застосуванні високих доз.Примітка.Лікування уромітексаном або прийом великої кількості рідини можуть знизитичастоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.Статевий трактЗавдяки своєї алкілуючий дії циклофосфамід, яквважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу іпризводити до азооспермії або стійкій олігоспермії. Зрідка спостерігалисяпорушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниженнярівнів жіночих статевих гормонів.ПечінкаРідко повідомлялось про порушення функції печінки,які виявлялись через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів(сироваткова глутамощавлевооцтова трансаміназа, сироватковаглутамопіровиноградна трансаміназа, гамма-глутаміл-транспептидаза, лужнафосфатаза, білірубін).Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігавсяприблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду впоєднанні з бусулфаном або опромінюванням усього тіла при алогеннійтрансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення лише зрідкаспостерігалось у пацієнтів з апластичною анемією, які отримували тільки високідози циклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через 1–3 тижні післятрансплантації і виявляється через різке збільшення маси, гепатомегалію, асциті гіпербілірубінемію. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.Відомими факторами ризику, що сприяють розвиненню впацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушенняпечінкової функції, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанні з(хіміо)терапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан єелементом кондиціонуючої терапії.Серцево-судинна система та органи диханняВ окремих випадках можуть розвинутися пневмоніт таінтерстиціальна пневмонія, що переходить до хронічного інтерстиціальногопневмофіброзу.Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії,що спричинена цитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ інедостатність лівого шлуночка (наприклад, інфаркт міокарда), особливо післязастосування високих доз циклофосфаміду (120–240 мг/кг маси тіла). Крім того,існують показання до посиленої кардіотоксичності циклофосфаміду післяпопередньої радіотерапії ділянки серця і супутнього лікування антрациклінамиабо пентостатином. У даному контексті слід пам’ятати про необхідністьрегулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам ізсерцевими захворюваннями в анамнезі.Вторинні пухлиниЯк і взагалі при цитотоксичному лікуванні,застосування Ендоксану® супроводжується ризиком появи вториннихпухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку ракусечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можутьпрогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозураку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного призначенняуромітексану.Інші побічні діїАлопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило,оборотна. Також повідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтівпальців рук, а також підошов.Крім того, спостерігались такі побічні дії:СНАДГ (синдром неадекватної секреціїантидіуретичного гормону, синдром Шварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкоювиділення води;запалення шкіри і слизової оболонки;реакції підвищеної чутливості, що супроводжуютьсяпропасницею, в окремих випадках прогресуючі до шоку;тимчасове погіршення чіткості зору та епізодичнезапаморочення;в окремих випадках – гострий панкреатит;у дуже рідких випадках (< 0,01 %) повідомлялосьпро тяжкі реакції, наприклад про синдром Стивенса-Джонсона і токсичнийепідермальний некроз.Примітка.Основне захворювання може також спричиняти певніускладнення, такі як тромбоемболію, дисеміноване внутрішньосудинне згортаннякрові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень можезростати при хіміотерапії, що включає Ендоксан®.Слід приділяти увагу своєчасному призначеннюпротиблювотних засобів і ретельному догляду за порожниною рота.У процесі лікування необхідно систематичноконтролювати картину крові. При початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів,якщо кількість лейкоцитів знижується до <3000 у мм3, то разна два дні, а то й щоденно. При тривалому лікуванні звичайно достатньо братианаліз крові раз на два тижні. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок навміст еритроцитів.

Протипоказання. Ендоксан® протипоказаний привідомій підвищеній чутливості до циклофосфаміду;тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливоу пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами і/аборадіотерапією);запаленні сечового міхура (цистит);затримці сечовипускання;активних інфекціях.Застосування під час вагітності і годування груддюЛікування циклофосфамідом може спричинити учоловіків і жінок генетичні аномалії.При життєво важливих показаннях у перші три місяцівагітності абсолютно необхідна медична консультація відносно аборту.Після перших трьох місяців вагітності, якщолікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду,хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий,але ймовірний ризик тератогенних ефектів.Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо жце відбудеться, необхідні генетичні консультації.Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко,не дозволяється годування груддю під час лікування.Чоловіки, які проходять лікування Ендоксаном®,повинні бути повідомлені про необхідність збереження сперми до початкулікування.Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок післязакінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання ібажання народити дитину.Вплив на здатністькерувати автотранспортом і механізмамиУнаслідок можливості таких побічних дій припризначенні Ендоксану®, як, наприклад, нудота і блювання, що можутьпризвести до циркуляторної недостатності, лікар повинен індивідуальновирішувати, чи можна дозволити пацієнту брати участь у дорожньому русі абокористуватися механізмами.

Передозування. Оскільки ніякий специфічний антидот циклофосфамідуне відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні.Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому припередозуванні суїцидального або випадкового характеру, а також при інтоксикаціїпоказаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений зконцентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальнийнирковий кліренс становить близько 5–11 мл/хв). Інша робоча група повідомлялапро величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфамідубуло знайдено у діалізаті. При передозуванні, поміж інших реакцій, слідприпускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію.Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеняпередозування. Необхідні часті перевірки показників крові і контроль станупацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактикиінфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. Прирозвиненні тромбоцитопенії слід забезпечити, залежно від потреби, поповненнятромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходівщодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).Примітка.При ненавмисному введенні циклофосфаміду шляхомпаравенної ін’єкції загрози цитостатичного ушкодження тканин звичайно не існує,оскільки така загроза не передбачається, доки не відбудеться біоактивуванняциклофосфаміду у печінці. Якщо ж це відбулося, слід негайно зупинити інфузію,відсмоктати введений препарат за допомогою канюлі, промити ділянкуфізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Особливості застосування.Перед початком лікування слід усунути або вилікуватиможливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, сануватиможливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.Ендоксан®, як і інші цитостатики, слідобережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літньоговіку, а також таких, хто перед цим отримував радіотерапію.Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприкладхворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або з нирковою недостатністю, такожпотребують особливого догляду.Якщо при лікуванні Ендоксаном®спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією, терапію Ендоксаном®треба припинити до нормалізації стану.У процесі лікування необхідно систематично контролюватикількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщоїх кількість знижується до <3000 у мм3, то раз на два дні. Запевних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуваннізвичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознакпригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролювати числолейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вмістеритроцитів.Поводження з препаратом і приготування розчину Ендоксану®повинні постійно відповідати правилам техніки безпеки при поводженні зцитотоксичними речовинами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру вкрові під впливом сульфонілуреази, так само як дія пригнічення функціїкісткового мозку при паралельному призначенні алопуринолу або гідрохлортіазиду.Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом,фенітоїном, бензодіазепінами або хлоргідратом може спричинити мікросомальнуіндукцію печінкових ферментів.Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію,слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція зактивованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.Якщо одночасно використовуються деполяризуючі речовини,що розслаблюють м’язи (наприклад, галогеніди сукцинілхолінів), то результатомможе стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази.Одночасне застосування хлорамфеніколу веде дозбільшення періоду напіввиведення циклофосфаміду і до затримки метаболізації.Лікування антрациклінами і пентостатином можеінтенсифікувати потенційну кардіотоксичність циклофосфаміду. Інтенсифікаціякардіотоксичного ефекту може статися також після попередньої радіотерапіїділянки серця.Паралельне застосування індометацину слід проводитидуже обережно, оскільки в одному випадку спостерігалася гостра воднаінтоксикація.Взагалі, пацієнти, які лікуються циклофосфамідом,повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка можепослабшати дію циклофосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам не можнаїсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.Важлива несумісність. Розчини, що містять бензиловийспирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі, не вище+25 °С.Ендоксан® зберігати в недоступному длядітей місці!У процесі транспортування або зберігання Ендоксану®у вигляді сухої речовини коливання температури можуть призвести до розплавленняактивної речовини циклофосфаміду. Флакони, які містять розплавлену речовину,можна легко візуально відрізнити від тих, які містять неушкоджену активнуречовину: розплавлений циклофосфамід являє собою прозору або жовтувату в’язкурідину (яка звичайно виявляється у зв’язаній фазі або у вигляді крапельок настінках флаконів). Забороняється використовувати флакони для приготуванняін’єкцій з розплавленим вмістом.Термін придатності Ендоксану® у закритихфлаконах – 3 роки.Приготовлений розчин слід використати протягом 24годин (при цьому зберігати при температурі не вище +8 °С).Забороняється застосовувати після закінчення термінупридатності, зазначеного на упаковці. а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z